Jak mozek rozhoduje, co si zapamatovat: Studie odhaluje sekvenční molekulární ‚časovače‘
Každý den náš mozek proměňuje rychlé dojmy, záblesky inspirace a bolestné okamžiky na trvalé vzpomínky, které podporují náš smysl pro sebe a informují nás, jak se orientovat ve světě. Ale jak mozek rozhoduje, které informace stojí za to si uchovat – a jak dlouho je uchovat?
Nový výzkum ukazuje, že dlouhodobá paměť se vytváří díky kaskádě molekulárních „časovačů“, které se aktivují v různých oblastech mozku. Pomocí behaviorálního modelu založeného na virtuální realitě vědci zjistili, že dlouhodobá paměť je řízena klíčovými regulátory, kteří buď podporují vzpomínky k postupnému trvalejšímu tvaru, nebo je oslabují, dokud nezapadnou do zapomnění.
Tyto nálezy, publikované v odborném časopise, zdůrazňují úlohu více oblastí mozku při postupném reorganizování vzpomínek do trvalejších forem, přičemž na cestě jsou brány k hodnocení důležitosti a podpoře trvanlivosti. „Toto je klíčové zjištění, protože vysvětluje, jak upravujeme trvanlivost vzpomínek,“ říká Priya Rajasethupathy, vedoucí laboratoře Skoler Horbach Family Laboratory of Neural Dynamics and Cognition. „To, co se rozhodneme si pamatovat, je neustále se vyvíjející proces, nikoli jednorázové přepnutí spínače.“
Trvanlivost paměti
Desítky let se výzkum paměti zaměřoval na dvě oblasti mozku: hippocampus, domov krátkodobé paměti, a kůru, která byla považována za místo dlouhodobých vzpomínek. Vědci si mysleli, že tyto vzpomínky leží za biologickými spínači zapnutí a vypnutí.
„Stávající modely paměti v mozku zahrnovaly molekuly paměti podobné tranzistoru, které fungovaly jako zapínací/vypínací spínače,“ říká Rajasethupathy.
Jinými slovy, podle tohoto modelu, pokud byla krátkodobá paměť označena pro dlouhodobé ukládání, zůstala by tak navždy. Ale přestože tato vyšetřování vedla k mnoha poznatkům, výzkumníci chápali, že tento model byl nakonec příliš jednoduchý; například nebralo v úvahu, proč některé dlouhodobé vzpomínky trvají týdny, zatímco jiné celý život.
V roce 2023 Rajasethupathy a jeho kolegové publikovali článek, který identifikoval mozkovou dráhu spojující krátkodobé a dlouhodobé vzpomínky. Klíčovou součástí je oblast ve středu mozku nazývaná thalamus, která nejen pomáhá vybrat, které vzpomínky by měly být uchovány, ale také je směřuje do kůry pro dlouhodobou stabilizaci.
Tyto nálezy připravily půdu pro řešení některých nejzákladnějších otázek v oblasti výzkumu paměti: Co se stane s vzpomínkami po krátkodobém uložení v hippocampu – a jaké molekulární mechanismy jsou za procesem třídění, který podporuje důležité vzpomínky do kůry a oslabuje nedůležité, aby byly zapomenuty?
Aby na tyto otázky odpověděli, tým vyvinul behaviorální model pomocí systému virtuální reality, kde myši vytvářely specifické vzpomínky. „Andrea Terceros, postdoktorand v mé laboratoři, vytvořila elegantní behaviorální model, který nám umožnil otevřít tento problém novým způsobem,“ říká Rajasethupathy. „Změnou, jak často byly určité zážitky opakovány, jsme dokázali přimět myši, aby si některé věci pamatovaly lépe než jiné, a poté jsme hledali v mozku, jaké mechanismy byly spojeny s trvanlivostí paměti.“
Avšak korelace nebyla dostatečná. Aby prokázali příčinnost, spoluvedoucí Celine Chen vyvinula platformu pro screening CRISPR k manipulaci s geny v thalamusu a kůře. Pomocí tohoto nástroje dokázali prokázat, že odstranění určitých molekul mělo vliv na délku paměti. Pozoruhodně také zjistili, že každá molekula ovlivnila tuto délku na různých časových škálách.
Časový vstup
Výsledky naznačují, že dlouhodobá paměť není udržována jediným molekulárním spínačem zapnutí/vypnutí, ale kaskádou programů regulujících geny, které se rozvíjejí v průběhu času a napříč oblastmi mozku jako série molekulárních časovačů.
Počáteční časovače se rychle aktivují a také rychle zhasínají, což umožňuje rychlé zapomínání; pozdější časovače jednají pomaleji, ale vytvářejí trvalejší vzpomínky. Tento postupný proces umožňuje mozku povyšovat důležité zážitky pro dlouhodobé ukládání, zatímco jiné vyblednou.
Ve studii vědci používali opakování jako zástupce důležitosti, porovnávající vzpomínky na často opakované kontexty s těmi, které se objevily méně často. Tým identifikoval tři transkripční regulátory: Camta1 a Tcf4 v thalamusu a Ash1l v přední cingulární kůře, které nejsou nezbytné pro počáteční vytváření vzpomínek, ale jsou klíčové pro jejich udržení. Narušení Camta1 a Tcf4 oslabilo funkční spojení mezi thalamem a kůrou, což vedlo ke ztrátě paměti.
Model naznačuje, že po základním vytvoření paměti v hippocampu, Camta1 a jeho cíle zajišťují počáteční trvanlivost paměti. S časem se aktivují Tcf4 a jeho cíle, poskytující buněčnou adhezi a strukturální podporu pro další udržení paměti. Nakonec Ash1l aktivuje programy remodelace chromatinů, které činí paměť trvalejší.
„Pokud nepodporujete paměti na těchto časovačích, věříme, že jste připraveni rychle zapomenout,“ říká Rajasethupathy.
Zajímavé je, že Ash1l patří do rodiny proteinů známých jako histonové metyltransferázy, které uchovávají paměť i v jiných biologických systémech. „V imunitním systému tyto molekuly pomáhají tělu pamatovat si minulé infekce; během vývoje tytéž molekuly pomáhají buňkám pamatovat, že se staly neurony nebo svaly, a dlouhodobě si udržovat tuto identitu,“ říká Rajasethupathy. „Může se zdát, že mozek znovu využívá tyto všudypřítomné formy buněčné paměti na podporu kognitivních vzpomínek.“
Možné dopady na nemoci paměti
Tato zjištění mohou mít důsledky pro onemocnění související s pamětí. Rajasethupathy domnívá, že tím, že identifikují genové programy, které uchovávají paměť, mohou výzkumníci nakonec najít způsoby, jak směrovat paměť přes alternativní okruhy a kolem poškozených částí mozku u podmínek, jako je Alzheimerova nemoc.
„Pokud víme, které druhé a třetí oblasti jsou důležité pro konsolidaci paměti, a máme neurony umírající v první oblasti, možná budeme schopni obejít poškozenou oblast a nechat zdravé části mozku převzít,“ říká.
Další kroky Rajasethupathy se zaměří na odkrytí toho, jak se různé molekulární časovače aktivují. A co určuje jejich dobu trvání. V zásadě, co říká mozku, jak důležitá vzpomínka je a jak dlouho by měla trvat? Její laboratoř se zejména zaměřuje na roli thalamusu, který byli identifikovali jako kritické rozhodovací centrum v tomto procesu.
„Zajímá nás pochopení života vzpomínky po jejím počátečním vytvoření v hippocampu,“ říká Rajasethupathy. „Myslíme, že thalamus a jeho paralelní toky komunikace s kůrou jsou v tomto procesu zásadní.“
