Strojové učení odhaluje, jak neuspořádané proteinové oblasti přispívají k tvorbě kondenzátů způsobujících rakovinu
Fúzní onkoproteiny vznikají, když se jeden gen spojí s jiným genem a získá nové schopnosti. Tyto schopnosti mohou zahrnovat vytváření biomolekulárních kondenzátů, což jsou „kapky“ koncentrovaných proteinů, DNA nebo RNA.
Abnormální molekulární kondenzáty, které vznikají z fúzních onkoproteinů, mohou narušovat buněčné funkce a podněcovat rozvoj rakoviny, ale specifické proteinové charakteristiky za tímto procesem zůstávají nejasné. Vědci z Výzkumné nemocnice dětí St. Jude zkoumali intrinsicky neuspořádané oblasti, což jsou neorganizované proteinové segmenty, které se často podílejí na tvorbě kondenzátů, aby zjistili, zda tyto oblasti pohánějí fúzní onkoproteiny k vytvoření kondenzátů.
Vytvořili model strojového učení, nazvaný IDR-Puncta ML, který trénovali na experimentálních datech z intrinsicky neuspořádaných oblastí ve fúzních onkoproteinech, aby předpověděli chování dalších podobných oblastí. Model zjistil, že pouze asi 12 % všech lidských intrinsicky neuspořádaných oblastí se podílí na vzniku kondenzátů a nachází se v proteinech s výraznými vazbami na RNA.
Publikováno v časopise Science Advances, tato práce poskytuje cenný zdroj pro studium tvorby kondenzátů v kontextu rakoviny a biologie RNA. Nezletilé biomolekulární kondenzáty jsou spojovány s více nemocemi, včetně neurodegenerace a agresivní pediatrické rakoviny.
V súvislosti s výzkumem z roku 2023, který předpověděl tvorbu kondenzátů fúzními onkoproteiny, se tato nejnovější práce zaměřuje na jejich intrinsicky neuspořádané oblasti, které byly obecně spojovány s tvorbou kondenzátů. Zjištění odhalují, že tvorba biomolekulárních kondenzátů výhradně prostřednictvím intrinsicky neuspořádaných oblastí probíhá pouze v malé skupině specializovaných proteinů, což podtrhuje složitost tohoto procesu v různých molekulárních kontextech.
„Uvědomili jsme si z předchozích experimentů, že intrinsicky neuspořádané oblasti byly spojeny s tvorbou kondenzátů u významného procenta fúzních onkoproteinů tvořících kapky,“ řekl Richard Kriwacki, Ph.D., z Oddělení strukturální biologie St. Jude. „To nám umožnilo aplikovat naše nástroje datové vědy k pochopení sekvenčních rysů, které tato zjištění podněcují, jak u fúzních onkoproteinů, tak u lidských proteinů obecně, a poskytuje to pohled na roli těchto flexibilních proteinových oblastí v lidské biologii.“
Tým zkombinoval strojové učení s robustním experimentálním systémem na vývoj modelu IDR-Puncta ML. „Vytvořili jsme datovou sadu testováním různých intrinsicky neuspořádaných oblastí z různých fúzí a experimentálně jsme ověřili, zda mohou samostatně vytvářet kapky nebo puncta v buňkách,“ uvedla hlavní autorka výzkumu Snigdha Maiti, Ph.D., z Oddělení strukturální biologie.
„Na základě této datové sady jsme vytvořili model strojového učení pro předpověď, zda další intrinsicky neuspořádané oblasti s podobnými sekvenčními rysy aminokyselin mohou také vytvářet kondenzáty v buňkách.“ Jejich model vykázal vysokou přesnost – přes 90 % – při predikci kondenzátů, což potvrdilo jejich zjištění a umožnilo jim rozšířit předpovědi na všechny známé intrinsicky neuspořádané oblasti v lidském proteomu. Zajímavé je, že pouze 12 % z nich bylo předpovězeno jako schopné tvořit kondenzáty, což je zjištění podpořeno podobnými studiemi v jiných laboratořích.
„Toto procento je nízké, když vezmete v úvahu, že více než 60 % fúzních onkoproteinů pravděpodobně tvoří kondenzáty,“ dodal spoluautor výzkumu Swarnendu Tripathi, Ph.D., z Oddělení strukturální biologie. „Toto naznačuje, že intrinsicky neuspořádané oblasti vytvářející kondenzáty pravděpodobně souvisejí s konkrétními funkcemi.“
Tato hypotéza byla potvrzena, když tým prozkoumal pozitivní predikce a zjistil, že tyto proteiny byly převážně spojeny s biologií RNA. „Zjistili jsme, že intrinsicky neuspořádané oblasti, které podporují tvorbu kondenzátů, se nacházejí v proteinech s konkrétními buněčnými funkcemi, jako je zpracování RNA, splicing a regulace metabolismu RNA, ale jsou vzácnější, než se očekávalo,“ dodal další autor David Baggett, Ph.D., z Oddělení strukturální biologie. „To naznačuje, že zatímco některé intrinsicky neuspořádané oblasti mohou vytvářet kondenzáty nezávisle, jiné mohou vyžadovat pomoc od dalších oblastí proteinu pro jejich vytvoření.“
IDR-Puncta ML je volně dostupný a poskytuje důležitou platformu pro lepší pochopení molekulárních mechanismů za tvorbou kondenzátů a jejich vazbami na onemocnění. „Pochopení, jak fúzní onkoproteiny způsobují rakovinu, je první krok k vývoji léčby, protože nemůžeme léčit to, co nechápeme,“ uvedl Baggett. „Dostáváme se k jádru toho, proč tyto proteiny a kondenzáty, které vytvářejí, mají takový účinek, a to je první krok k nápravě.“
